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     技術前沿 
    技術前沿
    J Invest Dermatol | 皮膚領域老牌頂刊首發環狀RNAs研究
    來源: | 作者:geneseed | 發布時間: 2022-04-22 | 74 次瀏覽 | 分享到:

    皮膚由表皮、真皮和皮下組織三部分組成。皮膚的生理功能主要包括免疫功能、代謝功能、分泌和排泄功能、調節體溫功能、保護功能等,對機體維持正常的生理活動具有重要的作用。皮膚是人體抵御外界環境影響的第一道天然屏障,對于維持機體穩態具有重要作用。下肢靜脈性潰瘍(VUs),俗稱“老爛腿”,由于深靜脈瓣功能不全導致靜脈壓升高,引起下肢皮膚破損,目前缺乏有效的治療措施,并很難在動物模型重現。

     

    環狀RNAs (Circular RNAs, circRNAs)沒有5 '和3 '末端,主要通過前體mRNA的反向剪接形成,是最近被發現在真核生物中廣泛表達的一類RNAs分子。目前,大多數關于環狀RNAs的研究為其作為競爭性內源性RNAs的作用,即海綿miRNAs可以拯救miRNA靶基因的表達。此外,一些環狀RNAs已被證明與蛋白質相互作用,并充當海綿、支架或轉錄調控因子[1]。環狀RNAs在皮膚創面愈合中的功能表征仍處于初級階段。已有研究發現,circ-Amotl1可以促進小鼠的傷口修復[2]。目前,還缺乏關于環狀RNAsVUs中的作用的研究。

     

    2022年4月13日,卡羅林斯卡醫學院Ning Xu Landén和 Zhuang Liu 共同通訊在J Invest Dermatol發表文章,揭示了環狀RNAs在人類皮膚修復過程中動態變化的表達模式及其在VU中的異常表達特征,分析了環狀RNAs和mRNAs的共表達關系,構建了circRNA-mRNA-miRNA網絡,探究了環狀RNAs在傷口修復和VU的炎癥和增殖階段的調控網絡中的作用。

     

    首先,作者分析了健康供者皮膚、急性傷口以及VUs患者傷口活檢中環狀RNA,miRNAmRNA的表達。在受傷后1天和7天收集急性傷口組織,進行炎癥期(Day 1)和增殖期(Day 7)人類皮膚傷口修復過程中的轉錄組變化分析。作者篩選出4902個環狀RNAs,大部分在circBase等數據庫中被注釋。對不同組織和細胞的環狀RNAs表達情況及可變剪切分析,樣本中環狀RNAs的整體分子特征沒有明顯的變化,在人類傷口中,環狀RNAs的整體產生并沒有改變。

     

    作者隨后對急性和慢性傷口的環狀RNAs表達進行分析,環狀RNAs與其同源線性RNAs的不同表達模式表明,circRNA的表達受到特定的調控,因此它們可能在傷口修復中發揮功能作用。由不同的模塊基因總結了18個不同的模塊(M),與完整皮膚相關的環狀RNAs和mRNA共表達網絡(M3、M2和M5)在急性和慢性傷口中均下調,是皮膚屏障功能所必需的。不同的模塊網絡顯示不同的circRNA和mRNA共表達網絡特征,為進一步研究環狀RNAs在傷口修復中的功能奠定了基礎。

     

    健康皮膚、急性傷口及VUs患者傷口皮膚RNA表達分析

     

    隨后,作者在circRNA-mRNA表達譜中整合了miRNA測序數據,通過circRNA-miRNA-mRNA網絡分析,發現了可能作為miRNA海綿的環狀RNAs,這可以解釋一些與VU病理相關的環狀RNAs和mRNAs的共表達模式。并在DE(差異表達基因)中隨機挑選了11個環狀RNAs和2個表達無顯著變化的環狀RNAs,并在角質形成細胞和成纖維細胞中驗證了基因的表達情況和偏好。

     

    為了檢測差異表達的環狀RNAs在傷口愈合過程中的功能性作用,作者篩選兩個環狀RNAs(hsa-TNFRSF21_0001和hsa-CHST15_0003,在VU中表達上調,主要表達在角質形成細胞的細胞質),對兩個基因進行干擾處理后,利用芯片對角質形成細胞進行轉錄組分析。與測序結果一致的是,進行功能實驗發現沉默hsa-TNFRSF21_0001或hsaCHST15_0003均促進了角質形成細胞的遷移,同時延緩了其生長。

     

             

    KCs劃痕的活細胞成像結果

     

    綜上所述,本研究揭示了人類皮膚傷口愈合和VU病理的動態變化的環狀RNAs- miRNAs - mRNAs網絡。篩選了人皮膚傷口愈合相關環狀RNAs,并闡明了hsa-CHST15_0003和hsatnfsf21_0001在VU中的病理作用。在一個免費的網站www.xulandenlab.com/humanwounds-circrna上展示了這些數據,為破譯環狀RNAs在組織修復中的功能意義鋪平了道路。

     

     

     

    原文鏈接:https://www.jidonline.org/action/showPdf?pii=S0022-202X%2822%2900271-8

     

    參考文獻:

    [1]. Chen LL. The expanding regulatory mechanisms and cellular functions of circular RNAs. Nat Rev Mol Cell Biol 2020;21(8):475-90.

    [2]. Yang ZG, Awan FM, Du WW, Zeng Y, Lyu J, Wu, et al. The Circular RNA Interacts with STAT3, Increasing Its Nuclear Translocation and Wound Repair by Modulating Dnmt3a and miR-17 Function. Mol Ther 2017;25(9):2062-74. 


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